Ciclo corto, neoadyuvancia total y preservación del recto. ¿Los nuevos estándares futuros para el cáncer de recto localmente avanzado?

Recientemente en ASCO 2020 (congreso virtual) se ha puesto en valor el rol creciente de la neoadyuvancia completa (es decir, radioterapia asociada a quimioterapia -QT- sistémica ANTES de la cirugía) para el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado.

 Desde el punto de vista conceptual la idea es clara: si gracias a la radioterapia preoperatoria hemos logrado minimizar la recurrencia locorregional hasta el 5%, lo ideal sería asociar la QT sistémica también antes de la cirugía para controlar la enfermedad micrometastásica potencial usando los mismos esquemas que han sido efectivos para el cáncer de colon, y así lograr una tasa de recaída a distancia <25% que son las cifras que se manejan en la actualidad en el medio y largo plazo.

neoadyuvancia

Radioterapia en ciclo corto: en régimen neoadyuvante, el ciclo corto de 5 x 5 Gy con cirugía a los 7-10 días ha demostrado tener en ensayos prospectivos, randomizados y controlados las mismas tasas de supervivencia global, libre de enfermedad y recaída locorregional y a distancia que el régimen de ciclo largo (28 dosis de 1.8 Gy, total de 54 Gy y cirugía a partir de las 6 semanas), sin diferencias tampoco en la calidad de vida de los pacientes a medio y largo plazo tras la cirugía. Dado que los pacientes sometidos a radioterapia en ciclo corto se operan de forma precoz, el efecto de “down-staging” puede no ser tan marcado porque no se deja pasar el tiempo suficiente para su evaluación. El estudio holandés RAPIDO (multicéntrico, prospectivo y randomizado que incluye a 920 pacientes) compara a pacientes con cánceres de recto medio y distal T4 y/o N2 tratados con la secuencia ciclo corto, QT sistémica (Folfox ó CapeOx) y cirugía radical con escisión total del mesorrecto (ETM) o con la secuencia estándar usada clásicamente de ciclo largo, ETM y QT sistémica con idénticos fármacos. Este trabajo pone en evidencia que los pacientes del brazo de ciclo corto tienen una tasa más alta de respuesta patológica completa (casi el doble, 28.4% vs. 14.3%) y un menor porcentaje de recaídas a distancia (20% vs. 26.6%). Las conclusiones que pueden extraerse de este estudio son: 1) la radioterapia con ciclo corto es capaz de inducir remisión patológica tanto como la de ciclo largo y aplicar la QT sistémica en régimen neoadyuvante es lo que permite que dicho efecto pueda ser evaluado puesto que los enfermos no se operan de inmediato; 2) la QT neoadyuvante completa puede disminuir la tasa de recaídas a distancia y el cumplimiento del paciente puede ser mejor antes de la cirugía y tras una radioterapia “rápida”; 3) hasta un 21% del total de los pacientes tratados con radioterapia, sea cuál fuese el régimen aplicado, obtuvieron una respuesta patológica completa y serían susceptibles de una perspectiva de tratamiento conservadora (resección sólo local del tumor o bien actitud expectante).

neoadyuvancia quimioterapia

Neoadyuvancia total antes de la cirugía: la QT sistémica antes de la cirugía en el cáncer de recto permitiría un mayor grado de cumplimiento (no limitado por las complicaciones de la cirugía, presencia de estomas y alteraciones en la calidad de vida del paciente operado) y un descenso en la tasa de recurrencia a distancia al controlar mejor la enfermedad micrometastásica presente en el momento del diagnóstico. El estudio francés PRODIGE 23 (también muticéntrico, prospectivo y randomizado con 231 pacientes) incluye pacientes T3 ó T4 tratados con neoadyuvancia total (QT sistémica de entrada basada en Folfirinox, radioterapia con ciclo largo y cirugía radical ETM) o bien con el esquema clásico de ciclo largo, ETM y QT sistémica con Folfox. Los pacientes tratados con neoadyuvancia total presentaron una tasa muy superior de respuesta patológica completa (27.8% vs. 12.1%), y una mayor supervivencia libre de enfermedad a 3 años (75.7% vs. 68.5%). De nuevo vemos que uno de cada cinco pacientes presentaron una respuesta patológica completa y un abordaje conservador del recto podría haberse planteado.

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¿Cuál es la secuencia ideal de la neoadyuvancia total?. Toda vez que se van viendo las ventajas de la QT sistémica antes de la cirugía asociada a la radioterapia, sería interesante estudiar la mejor secuencia de tratamiento: ¿QT sistémica antes o después de la radioterapia?. En este sentido cobra relevancia el ensayo OPRA del Memorial Sloan Kettering Cancer Center que compara de forma prospectiva y randomizada 324 pacientes con cáncer de recto en estadios II y III tratados con neoadyuvancia completa, empleando la QT sistémica en secuencia de inducción (primero QT sistémica, luego radioterapia en ciclo largo) o de consolidación (primero radioterapia en ciclo largo, luego QT sistémica), empleando esquemas de QT sistémica basados en Oxaliplatino (Folfox ó CapeOx). Los resultados de este estudio son relevantes a dos niveles: 1) Los pacientes con QT sistémica en régimen de consolidación tuvieron una mayor tasa de respuesta patológica completa o casi completa (58% vs. 43%), lo que permitió ofrecer la opción de abordaje conservador del recto (estrategia de “watch and wait”) a más número de pacientes sin ningún detrimento en la supervivencia global a 3 años (78% vs. 77%); 2) Más de la mitad de los pacientes del estudio (51%) se comportaron como respondedores completos o casi completos y tuvieron la posibilidad de no operarse, siendo los resultados de supervivencia equiparables a los de las series con resección.

La Universidad de Stanford está llevando a cabo un ensayo que permitirá arrojar aún más luz y con grupos homogéneos sometidos a neoadyuvancia total con QT sistémica de consolidación basada en Oxaliplatino e Irinotecán para valorar las tasas de respuesta completa y ver los resultados de supervivencia en este grupo de pacientes sin cirugía.

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